プロテアソーム阻害作用を有するホモピペラジン化合物の探索

研究課題

研究責任者	菊池次郎自治医科大学, 医学部, 講師
研究期間 (年度)	2011 – 2012
概要	プロテアソーム阻害作用を持つホモピペラジン化合物K-7174が、プロテアソーム酵素活性中心に直接結合し、活性阻害に働く機序が結晶構造解析から明らかになった。この結果を基にK-7174と異なる側鎖や官能基を有する誘導体の中からより低濃度で有効な誘導体を探索した。その結果、in vitroにおいてK-7174に比べて約4分の1の濃度でプロテアソーム阻害を介した細胞傷害活性を示す誘導体の同定に成功した。また、本剤はボルテゾミブ耐性細胞にも有効であった。現在、in vivoにおける経過観察中であるが、本研究によりホモピペラジン化合物による新規プロテアソーム阻害剤経口薬の候補化合物を得ることができた。